Donatoni aprendió violín a partir de los siete años y se consagró a la música inmediatamente después de concluir sus estudios secundarios. Entonces sigue cursos en Milán, Bolonia y Roma, en esta última ciudad con Ildebrando Pizzetti en la Academia Santa Cecilia. En 1951 asistió por primera vez a los cursos de verano en Darmstadt y en 1953 comenzó a enseñar en distintas entidades italianas. Desde 1970 integró la Academia Chigiana de Siena, desde 1971 el departamento de arte, música y espectáculo de la Universidad de Bolonia y realizó cursos en Berlín y en la Academia Santa Cecilia de Roma.
Sus primeras experiencias creativas revelan las influencias de Bartok, Hindemith y Stravinsky. El encuentro con Bruno Maderna en 1953 produce repercusiones notables en su estilo y se familiariza con las corrientes de vanguardia de Darmstadt. Musica (1955), Composizione (1955), Tre Improvisación (1956) y Quartetto (1958) son marcadas por las influencias de Webern, Boulez y Stockhausen. Pero en el curso de los años 60 se concentra en el desarrollo de un lenguaje propio y compone obras de cámara como For Grilly (1960) y sinfonías como Sezioni (1961) o Puppenspiel I (1961).
Los años siguientes se caracterizan por una tendencia al negativismo, lo que puede apreciarse en los procesos empleados en Quartetto IV (1963), Asar (1964) y Black and White (1964), donde la influencia de la indeterminación de Cage juega un rol notable. Una reflexión sobre las virtudes latentes en la sustancia musical y sus capacidades, así como en las modificaciones en el interior de los sonidos, toma cuerpo en Babai (1964), Divertimento II (1965) y Etwas ruhiger im Ausdruck (1967).
Las últimas composiciones de Donatoni revelaron un retorno progresivo a la voz (L’Ultima Sera, 1980, De Pres, 1981, Atem, 1985) y una nueva tendencia gestual, sobretodo en la música de cámara (Spiri, 1980), Arpege, 1986). En esta etapa final la obra de Donatoni se alejó del estructuralismo de Darmstadt, de las exploraciones sonoras de Berio y el sensualismo instrumental de Maderna. Redujo las capacidades tímbricas de los instrumentos a su mínima expresión y recurrió a demandantes técnicas interpretativas. El resultado, aunque abstracto y artificial, parece emanar como música totalmente natural.